스트레스 받으면 생성되는 해로운 단백질, 분해조절 가능해진다
스트레스 받으면 생성되는 해로운 단백질, 분해조절 가능해진다
생명연 김보연-서울대 권용태 공동연구팀, 외부 환경 변화에 따른 단백질 분해와 변화과정에 대한 새로운 작용원리 규명
  • 최재근 기자
  • 승인 2015.06.16 09:02
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▲ 스트레스 상태에서 자가포식에 의한 단백질응고체 분해 과정. 세포에 바이러스 침입이나 기타 스트레스가 생길 경우(①), 소포체 내에서 새로 생성된 단백질의 구조적으로 안정화되는 관여하는 Bip/GRP78이라는 단백질이 세포질로 빠져나와 N-말단에 아르기닌화 된다(②). 이는 스트레스에 의해 구조적으로 잘못 형성된 단백질을 끌어모으게 되고(③), 곧바로 p62라는 중개단백질과의 접착을 통해(④) 뭉치게 된다(⑤). 여기에 단백질 분해에 필수적인 유비퀴틴이라는 단백질 조각이 붙게 되고(⑥) 응집체를 형성하게 됨으로써 소각장 역할을 하는 리소솜(Lysosome)의 분해작용에 의해 오토파지(자가포식)에 들어가게 된다(⑦). 단백질응고체의 자가포식에 의한 분해가 제대로 이루어지지 않을 경우 그 응고체는 뇌와 심혈관에 축적될 경우 헌팅턴, 심혈관질환과 같은 심각한 질병을 유발하며, 자가포식 작용의 이상 작용은 또한 암과도 깊은 관련이 있어 이번 연구결과는 이러한 난치성 대사질환을 치료하는데 매우 훌륭한 모델을 제시해준다.
▲ 생명연 김보연 박사, 서울대 권용태 교수.<사진 왼쪽부터>

[굿모닝충청 최재근 기자] 국내연구진이 세포가 스트레스를 받을 때 생성되는 유해 단백질의 분해 작용원리와 최종 변화과정에 대해 규명했다. 앞으로 스트레스에 의한 신경퇴행성 질환ㆍ암ㆍ면역계 질환의 유발을 억제하는 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원(원장 오태광, 이하 생명연) 난치질환치료제연구센터(WCI) 김보연 박사팀(공동제1저자: 차현주, 황준성, 김경아)과 서울대학교 권용태 교수팀(공동제1저자: 성기사)은 공동 연구를 통해 외부 환경 변화에 따른 단백질 분해와 변화과정에 대한 새로운 작용원리 규명했다.

인간의 신체는 세포 내 단백질의 수명이 다하거나 손상되는 경우 이를 분해해 폐기처리하는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과, 세포내부에 응집된 단백질(단백질 쓰레기)이나 손상된 세포 소기관을 분해해 재활용하는 자가포식 시스템이 존재한다.

이 두 시스템은 단백질 대사의 주요 경로로써 스트레스 상황에서 생물체의 생존과 항상성을 유지해 주는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

노화, 유전적 변이, 세포 내 각종 스트레스 등으로 세포위해성 변성단백질 쓰레기가 누적 되었을 때 신경세포에 손상이 일어나 퇴행성 뇌질환(헌팅턴 질병, 파킨슨 질병, 루게릭 병, 크로이츠펠트-야코프병/인간광우병) 뿐만 아니라 각종 신경성 질환을 일으키는 요인이 된다.

세계적으로 퇴행성 뇌질환에 대한 연구가 비교적 많이 진행돼왔지만, 극심한 스트레스와 같은 내·외부 요인들에 의해 세포내에 누적된 변성단백질 응고체 쓰레기가 인간의 심신에 미치는 영향은 연구되지 않은 분야이다.

뿐만 아니라 변성단백질 응고체는 암(특히 알콜성 간염 및 간암), 심근경색 등 다른 질병에도 매우 중요한 원인이 된다.

연구팀은 세포내 쓰레기인 단백질응고체가 p62(Sequestosome-1)라는 단백질과의 접착을 통해 세포내 소각로 역할을 하는 리소좀(lysosome)에 전달된다는 사실에 착안, 세포가 스트레스를 받을 때 생기는 단백질응고체를 어떠한 방법으로 처리하는지를 단백질 분해 측면에서 조사했다.

이 과정에서 연구팀은 p62가 단백질의 특수 부위에만 특이적으로 결합하는 것을 발견했으며, 이는 스트레스에 의해 생성되는 단백질응고체를 제거하는데 매우 중요한 역할을 한다는 것을 새롭게 발견했다.

현재까지 알려진 바로는 세포가 스트레스를 받을 때 생기는 잘못된 단백질은 소포체(단백질 합성 장소)내에서 자가정화 과정을 통해 단백질의 제거가 이루어지지만, 그 기전이 아직 잘 알려지지 않았다. 그러나 이번 연구팀의 연구에 의해 소포체 밖의 세포질에서의 작용이 쓰레기 단백질 처리에 매우 중요하며 지금까지 밝혀지지 않았던 새로운 분해에 대한 사실을 밝혀냈다.

연구팀은 신경퇴행성 질환ㆍ암ㆍ면역계 질환 등을 해결할 수 있는 새로운 치료제를 개발하는 중에 있으며, 현재 매우 기대가 되는 저분자 화합물을 찾아냈고, 이를 이용해 헌팅턴 질병 원인 인자인 헌팅틴 단백질응고체 쓰레기를 배양세포에서 제거하는 원천기술을 확보했다.

또 서울대와의 공동연구를 수행해 동물실험 등을 통해서 세포 내 단백질 쓰레기들을 효과적으로 제거하는 신약개발 연구를 계속해서 진행하고 있다.

김보연 박사는 “이번 연구 성과는 신경퇴행성 질환ㆍ암ㆍ면역계 질환 치료를 위해서는 선택적 자가포식을 활성화하는 것이 중요 하다는 사실을 밝힌 것”이라며, “새로이 발굴된 저분자 화합물을 사용한 자가포식의 조절을 통해, 변성된 단백질의 비정상적 축적으로 인해 발생하는 신경퇴행성 질환, 암, 당뇨병, 염증 질환, 심혈관 질환 치료제 개발에도 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

한편 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 세계수준의연구센터(World Class Institute, WCI)사업의 지원으로 수행됐고, 생물학 분야의 세계적 저널인 네이처 자매지(Nature Cell Biology, IF 20.058) 15일자(한국시각 16일) 온라인 판에 게재됐다.

◇용어 설명

▲유비퀴틴-프로테아좀 시스템 : 세포 내 단백질의 수명이 다하거나 손상되는 경우 유비퀴틴이라는 작은 단백질을 신호로 하여 유비퀴틴이 부착된 단백질만 선택적으로 분해하는 시스템.

▲자가포식(Autophagy) : 자가포식은 리소좀-의존 방식으로 세포내 구성 물질을 변동 조정하는 과정으로, 결함이 있는 응집된 단백질 복합체 및 세포내 소기관을 제거하여, 세포성장, 생존 및 항상성에 중요한 역할을 한다.

▲리소좀(Lysosome) : 리소좀은 단백질 분해 효소가 들어있는 세포 내의 작은 주머니이다. 일반적으로 못쓰게 된 세포소기관을 파괴하거나 외부에서 탐식작용을 통해 먹어치운 외부 물질을 파괴 하는데에 사용된다.

▲N말단규칙경로(N-end rule pathway) : N 말단법칙경로는 N-데그론 이라고 불리는 데그론의 기본 결정기로서 작용하는 N 말단 잔기의 단백질 분해 시스템. 이들 데그론은 단백질의 폴리유비퀴틴화 및 프로테아좀에 의한 선택적인 단백질 분해를 촉진하는 것으로 알려진 UBR 박스를 가지는 유비퀴틴접합 단백질들[N-레코그닌(N-recognin)]에 의해 인식된다.

▲프로테아좀(Proteasome) : 프로테아좀은 세포 내에서 단백질을 분해하는 거대 분자이다. 최소한 4개 이상으로 연결된 폴리유비퀴틴 사슬이 단백질과 결합을 하게 되면, 폴리유비퀴틴 인지 도메인을 갖고 있는 프로테아좀의 19S 부분과 결합을 하게 된다. 그 후, 폴리유비퀴틴을 떼어내는 엔자임에 의해 유비퀴틴은 단백질에서 떨어져 나간다. 프로테아좀에 붙어있는 단백질은 펴져서 프로테아좀의 20S 부분으로 들어가게 된다. 20S는 단백질 분해 활성도를 갖고 있어서, 들어온 단백질들을 작은 아미노산 잔기로 자르게 된다.


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